大家好，今天小编来为大家解答自然代谢：减肥可以针对这些神经元这个问题，很多人还不知道，现在让我们一起来看看吧！

食物摄入和体重受到包括脑干在内的特定大脑区域的神经元的严格调节，其中缝背核（DRN）中表达谷氨酸转运蛋白Vglut3（DRNVglut3）的神经元的急性激活强烈抑制。食物摄入量和增加运动。

近日，洛克菲勒大学霍华德休斯医学院分子遗传学实验室的Jeffrey M. Friedman教授研究团队在《Nature Metabolism》杂志上发表了一项研究，确定了通过靶向DRNVglut3神经元治疗肥胖的潜在方法以及开发治疗中枢神经系统疾病的药物。总体策略。

DRNVglut3神经元整合到经典的摄食环路中

肥胖通常与瘦素抵抗有关。为了评估DRNVglut3 神经元、ARC 和其他大脑区域之间的解剖关系，使用iDISCO+ 和CLEARMAP 串联技术研究DRN 中的Vglut3 投影。研究发现，DRNVglut3神经元位于下丘脑和脑干（包括几个典型的摄食中心），向典型的摄食中心外侧丘脑（LHA）发送广泛的上行长程投射，广泛分布于整个大脑，但不将投影发送到ARC [图1a-c]。

光遗传学激活DRNVglut3 投射到LHA 显着抑制摄食。显示DRNVglut3神经元向LHA发送功能投射并减少食物摄入量[图1g]。

图1 DRNVglut3 神经元通过上升投射整合到更广泛的喂养回路中

DRNVglut3神经元减轻ob/ob小鼠和DIO小鼠的体重

接下来，研究人员通过长期激活DRNVglut3 神经元检查了对肥胖小鼠体重的影响。使用Vglut3-IRES-Cre小鼠与瘦素缺陷ob/ob小鼠交配的后代，发现通过化学遗传学激活DRNVglut3神经元可显着减少ob/ob小鼠的食物摄入量和体重[图2a，b]。

此外，DRNVglut3神经元的激活不会改变全身能量消耗[图1]。 2e-h]。研究表明，长期激活DRNVglut3 神经元可以减少瘦素缺陷ob/ob 小鼠的食物摄入量和体重，而不改变能量消耗。

同样，研究人员通过在高脂肪诱导的肥胖模型（DIO）中激活DRNVglut3 神经元也发现了类似的结果。

图2 DRNVlug3神经元的慢性神经调节降低了肥胖小鼠的体重（DIO和ob/ob）

DRNVglut3神经元中药物靶点的鉴定

为了识别DRNVglut3 神经元中富集的特定靶标，使用翻译核糖体亲和纯化(TRAP) 生成DRNVglut3 神经元的细胞特异性转录谱。通过筛选分析，发现两种神经肽受体，降钙素受体（calcr）和食欲素受体1（hcrtr1），以及孤儿G蛋白偶联受体（gpr4）在DRN中表现出显着的高表达[图.3]。

图3 DRNVglut3神经元图谱与GENSAT的比较揭示了药物开发的三个独特靶点

进一步检查了Hcrtr1 和CalcR 配体对食物摄入和体重的影响。将s-CT（Calcr 配体）或Hcrtr 激动剂（orexin A）或Hcrtr 拮抗剂（suvorrexant，SB-334867）直接输注至DRN，Orexin A 对食物摄入没有影响，s-CT（30ng）和SB- 334867显着降低了DIO小鼠的食物摄入量和体重[图4h，j]，这些药物的作用取决于DRNVglut3的激活[图4l-n]。

图4 DRN 内药物化合物输注改善DIO 后的能量平衡缺陷

CVN45502减少DIO小鼠的食物摄入量和体重

为了减少Hcrtr拮抗剂的副作用，研究人员利用Cerevance开发了一种新型高选择性Hcrtr1拮抗剂药物CVN45502。将CVN45502与0.1g花生酱颗粒混合喂养正常食物或DIO小鼠，发现CVN45502显着减少正常食物喂养小鼠2h后的食物摄入量和2-4h内DIO小鼠的食物摄入量[图] 。 5]。同样，CVN45502也可以降低瘦素缺陷的ob/ob小鼠的体重。

图5 CVN45502慢性口服治疗改善DIO后的能量平衡缺陷

结 论

参考文献：

施内伯格，马克等人。 “药物靶向脑干内的谷氨酸能神经元以减轻体重。”自然代谢卷。 4,11 (2022): 1495-1513。 doi:10.1038/s42255-022-00677-8

编译作者：Young（brainnews主创团队）

校对：Simon（brainnews编辑部）