黄褐斑治疗进展治疗黄褐斑的最好方法

黄褐斑是一种色素性皮肤病，发病机制不明，主要与紫外线、遗传、内分泌、甲状腺、肝炎及光毒性药物等有关。Wood灯（320～400nm）可将黄褐斑分为表皮型、真皮型、混合型及未成形型。皮肤CT亦可将黄褐斑分为表皮型（71.5%）及混合型（28.5%）。目前，黄褐斑的一线治疗为外用4%氢醌霜，可单用或三联疗法（4%氢醌霜+0.01%氟轻松霜+0.05%维甲酸霜，TCC）使用，但长期使用氢醌的安全性令人担忧（如引起接触性皮炎、褐黄病或致癌）。近年来，国内外对黄褐斑的治疗进行了大量研究，并出现了许多新型药物。

口服药物

氨甲环酸治疗黄褐斑的作用机制尚不完全清楚。Karn等将260例黄褐斑患者随机分为两组，A组患者在外用氢醌和防晒霜的基础上，口服氨甲环酸胶囊250mg，每日2次；B组患者仅外用氢醌和防晒霜。治疗12周后，A组患者黄褐斑面积与严重程度指数（MASI）由11.08±2.91降至7.84±2.44，B组患者MASI由11.60±3.40降至9.26±3，两组间差异有统计学意义，提示在外用氢醌和防晒霜的基础上，口服氨甲环酸可增加黄褐斑的疗效。 A组不良反应包括月经量减少（14.7%）、嗳气（9.2%）、腹痛（6.9%），心悸、荨麻疹、神经源性水肿各1例。

外用药物

外用药物一直是治疗黄褐斑的主要方法，对于表皮型黄褐斑最为有效。

对苯二酚：

4%对苯二酚乳膏是治疗黄褐斑最常见的药物。对苯二酚可以抑制黑色素细胞合成DNA和RNA，同时与酪氨酸酶底物酪氨酸竞争，减少酪氨酸转化为黑色素。TCC是目前唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗黄褐斑的药物组合。

Chan等观察了TCC与对苯二酚联合治疗黄褐斑患者的疗效，TCC组129例患者每日涂抹TCC霜一次，对苯二酚组131例患者每日涂抹4%对苯二酚霜两次。治疗8周后，TCC组和对苯二酚组分别有64.2%和39.4%的患者总严重程度评分降为“无”或“轻微”，两组间差异有统计学意义。TCC组有48.8%的患者和对苯二酚组有13.7%的患者出现轻微不良反应，包括红斑、皮肤刺激、表皮剥脱、皮肤不适等。Gong等一项233例患者的随机对照试验也证明，对苯二酚+氟轻松+氨甲环酸混合乳膏治疗黄褐斑疗效显著，其中实验组113例，有效率69.91%，对照组有效率0.88%。除TCC外，以对苯二酚为基础的联合治疗方案还有4%对苯二酚乳膏+10%乙醇酸乳膏+0.01%透明质酸乳膏，疗效显著，不良反应少。

氨甲环酸：

也可局部外敷。Ebrahimi等对50例表皮黄褐斑患者随机在一侧面部涂抹3%氨甲环酸溶液，在另一侧涂抹3%氢醌溶液+0.01%地塞米松溶液，每日2次。治疗12周后，氨甲环酸组MASI由31.68±10.32降至10.76±9.43，氢醌+地塞米松组平均MASI由29.52±11.72降至10.48±7.84。两组治疗前后差异有统计学意义，两组疗效差异无统计学意义。 两组分别有9例和20例患者出现不良反应，包括红斑、皮肤刺激、皮肤干燥、轻度表皮剥落等，提示外用氨甲环酸与对苯二酚+地塞米松疗效相当，但氨甲环酸比对苯二酚+地塞米松更安全。Na等的实验也证明外用氨甲环酸治疗黄褐斑有效。禁忌症包括血管内高凝状态、获得性色觉缺陷和对氨甲环酸过敏。

木质素过氧化物酶：

是从黄褐斑原毛平革菌中提取的活性酶。由于木质素的分子结构与黑色素相似，木质素过氧化物酶具有降解黑色素的能力。在H2O2的刺激下，木质素过氧化物酶可达到快速祛除黄褐斑的效果。钟等将木质素过氧化物酶洗剂+外用激活剂涂抹于黄褐斑患者面部，每天2次，连续8周。第28天、第56天用比色计测量患者面部，观察到黄褐斑及正常皮肤区亮度值均有明显改善，且未见不良反应。

苯丙氨酸：

它作为黑色素与β肾上腺素受体的拮抗剂，可发挥治疗作用。Katoulis等将40例黄褐斑患者随机分为两组，一组涂抹2%苯丙氨酸霜剂，另一组涂抹安慰剂霜剂，每日2次。治疗12周后，苯丙氨酸组20例患者中有17例出现改善（11例中度改善，6例显著改善），安慰剂组完成随访的17例患者中有4例出现改善，两组间差异有统计学意义。苯丙氨酸组和安慰剂组出现不良反应（包括红斑、瘙痒或烧灼感）人数分别为6人和2人。

锌：

通过抑制铜离子的吸收，使酪氨酸酶缺乏铜离子而失去活性。Yousefi 等将82例黄褐斑患者随机分为两组，第1组（表皮型24例、混合型16例）局部涂抹10%硫酸锌溶液，另一组（表皮型27例、混合型15例）局部涂抹4%氢醌溶液，每晚1次。治疗2个月后，锌组MASI从6.3±2.1降至5.0±1.9，氢醌组MASI从6.4±1.6降至3​​.6±1.3，两组差异有统计学意义。 虽然硫酸锌溶液组疗效不如对苯二酚组，但锌溶液组仅有2例患者出现炎症后色素沉着，而对苯二酚组有13例患者出现皮肤刺激，锌溶液组比对苯二酚更安全。

西部酢浆草精华：

元宝大黄是蓼科、石竹科植物的提取物，能抑制酪氨酸酶的活性。Mendoza等比较了3%元宝大黄霜和4%对苯二酚霜的疗效，将45例黄褐斑患者随机分为3组，每天2次外敷3%元宝大黄霜、4%对苯二酚霜及辅料。治疗8周时，元宝大黄组、对苯二酚组和安慰剂组的MASI分别下降0.60±0.86、0.55±0.62和0.09±0.12，元宝大黄组的改善效果优于对苯二酚组。15例使用元宝大黄提取物治疗的患者中，有1例出现轻度脱屑。

二乙酰硼芬和转化生长因子β1仿生寡肽68：

能抑制酪氨酸酶的活性，二乙酰硼芬使酪氨酸酶处于抑制状态，Pratchyapurit等利用此原理，招募了40例黄褐斑患者进行试验，每例患者睡前局部涂抹4%二乙酰硼芬精华配方，白天涂抹4%二乙酰硼芬+0.05%转化生长因子β1仿生寡肽68+防晒霜，每日2次。观察患者平均MASI：开始时为19.4±8.0，第6周为16.2±7.4，第12周为10.2±6.5，明显下降。

丁磊索信：

黄褐斑可通过抑制酪氨酸及酪氨酸相关蛋白1来治疗。Madan Mohan等对52例黄褐斑患者（均为表皮型）每日两次涂抹0.3%丁酸脂霜，经过8周的观察，患者平均MASI由试验开始时的14.73±0.59下降至11.09±0.53（第4周）和6.48±0.43（第8周），效果显著，且无不良反应发生。

氟他胺：

它是一种非甾体抗雄激素药物，其治疗黄褐斑的机制尚不明确，推测可能通过影响α-黑素细胞刺激素，激活更多的环磷酸腺苷，从而减少黑色素的生成。Adalatkhah 等[15]将74例黄褐斑患者随机分为两组，一组局部涂抹1%氟他胺乳膏，另一组局部涂抹4%氢醌乳膏，每日1次。治疗4个月后，两组MASI均明显下降。从MASI统计结果看，氟他胺组有效率优于氢醌组，同时，氟他胺组患者满意度更高。

激光治疗

激光治疗黄褐斑是基于“选择性光热分解”理论，临床上用于治疗黄褐斑的激光主要有：①非侵入性非剥脱性激光：Q开关激光、强脉冲光；②侵入性剥脱性激光：二氧化碳激光、铒激光；③介于侵入性与非侵入性的点阵激光。

Q开关激光器：

它是目前治疗黄褐斑最常用的激光，主要有：Q开关Nd：YAG 1 064激光、Q开关Nd：YAG倍频532激光、Q开关红宝石激光和Q开关翠绿宝石激光。其中以大光斑、小能量、多次治疗的Q开关Nd：YAG 1 064激光治疗模式应用最为广泛。Hofbauer等采用光斑大小8 mm、能量0.8～1.6 J/cm2的Q开关Nd：YAG 1 064激光治疗黄褐斑，每周1次，共10周。随访显示，患者治疗后30天平均改良MASI较治疗前有明显改善，治疗后90天平均改良MASI恢复到治疗前水平。81%的患者黄褐斑复发甚至加重。 治疗结束后7天取组织病理学检查，病变内黑色素减少情况无统计学差异。Q开关点阵红宝石激光联合超声导入L-抗坏血酸、2940nm点阵铒激光联合Q开关Nd：YAG 1064激光等均已被证实具有良好的治疗效果。

强脉冲光：

与Q开关激光相比，强脉冲光能量低、穿透力弱，更不容易造成组织损伤和炎症后色素沉着。Chung等采用一种具有多个子脉冲的新型强脉冲光PIP（pulse in pulse，PIP）治疗黄褐斑。每位黄褐斑患者一侧面部接受PIP强脉冲光治疗，另一侧面部接受低能量Q开关掺钕钇铝石榴石激光治疗。经过6个疗程的治疗，观察到接受PIP强脉冲光治疗侧的黑色素指数从201.3±8.7降至140.2±21.3，接受Q开关激光治疗侧的黑色素指数从192.9±24.3降至131.0±19.3。两组间有效率有显著性差异，但差异无统计学意义。 治疗后MASI值较治疗前分别下降54.4%、50.0%，且未出现不良反应，可见此种模式强脉冲光治疗黄褐斑是安全、有效的。

CO2激光和铒激光：

直接磨削色素区表皮及真皮乳头层，彻底破坏黑素细胞，疗效显著但极易引起亚洲黄褐斑患者炎症后色素沉着，国内研究报道较少，Attwa等用铒激光治疗15例难治性黄褐斑，病变MASI值明显改善，但所有患者均出现一过性炎症后色素沉着。

点阵激光：

它兼具剥脱激光疗效显著和非剥脱激光愈合快、色素沉着少的特点。Wanitphakdeedecha等对黄褐斑患者面部采用波长1 410 nm、能量20 mJ的点阵激光治疗，每月照射1次，共照射5次。治疗后患者黑色素指数、视觉模拟评分及MASI结果均明显改善。不良反应包括红斑、干燥及炎症后色素沉着。建议小面积使用点阵激光治疗，以减少不良反应。

去皮治疗

化学换肤：

传统化学换肤疗法通过局部剥脱表皮细胞，直接去除表皮内的黑色素，对难治性黄褐斑有良好的效果。常见的化学换肤疗法有水杨酸、维甲酸、乙醇酸、羟基乙酸、三氯乙酸等。Moubasher等分别采用20%、25%、30%三氯乙酸对三组黄褐斑患者进行换肤，每2周1次，共8次。三组患者的MASI改善度分别为39.9±20.7、64.7±21.9、24.7±33.3。25%三氯乙酸换肤疗法效果最好，30%三氯乙酸组不良反应较多，包括接触性皮炎（33.3%）和炎症后色素沉着（13.3%）。 治疗结束后3个月的随访显示，疗效良好的患者中有32%出现黄褐斑复发。

物理研磨：

包括皮肤磨削术和微晶磨削术，通过研磨表皮细胞来促进新表皮的增生。前者达到真皮乳头或真皮网状层的深度；后者仅去除表皮的最上层。Kunachak等对410例难治性黄褐斑患者进行皮肤磨削术，97%的患者黄褐斑永久去除，仅3%的患者治疗后复发。不良反应主要包括一过性充血（35%）和色素沉着（40%），2例出现增生性瘢痕，1例出现永久性色素减退。

中医治疗

唐志昆总结了治疗黄褐斑的经典古方，包括逍遥散、当归芍药散、六味地黄丸、血府逐瘀汤、大黄蛭虫丸、桂枝茯苓丸、八珍汤等，均被证实具有一定的疗效。由经典方剂制成的中成药也开始应用，如加味逍遥丸、血府逐瘀汤、八珍益母丸等。

综上所述，随着对黄褐斑发病机制探索的不断深入，血管生长因子、黑素生成基因、H19基因、诱导型一氧化氮合酶、Wnt通道调控基因的发现为黄褐斑的治疗提供了新的思路。

来源：国际皮肤病学和性病学杂志，2017，43（01）：17-20。

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